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Cancer Res:研究發現肝細胞癌中CYP3A5的腫瘤抑制因子作用
生物  |  生物科技  |  抗原抗體  |    發布者:站內  發布時間:2015-12-14
來自第二軍醫大學和江蘇省腫瘤醫院的研究人員證實,在肝細胞癌(HCC)中CYP3A5通過調控mTORC2/Akt信號發揮了腫瘤抑制因子作用。

肝細胞癌是嚴重威脅人類生命健康及生活質量的重要消化系惡性腫瘤之一,慢性乙型肝炎病毒(HBV)的長期感染和黃曲霉毒素(AF)的暴露是導致HCC的兩大重要病因。AF是黃曲霉的代謝產物,主要污染生長中或收獲后貯存的玉米、花生等食物,最常見和毒性最大的AF是AFB1。研究表明,AFB1要經細胞色素P450酶(CYP450)系統氧化為AFB1-外-8,9-環氧化物才有誘變作用,AFB1-外-8,9-環氧化物與血漿白蛋白或DNA共價結合成AFB1-白蛋白加合物或AFB1-DNA加合物,引起DNA的改變,從而導致個體肝細胞癌易感性增加。

CYP450家族參與人體中許多內源性化合物的轉化過程,對生物體內的新陳代謝起著非常重要的作用。哺乳動物的CYP450酶主要表達在肝臟和小腸。根據結構特征、底物特異性和基因同源性來分類,其中有四個CYP450基因族(CYP1、CYP2、CYP3和CYP4)承擔大量的肝臟內外源性物質和口服藥物的代謝作用,與化學物質致癌關系比較密切。

CYP450家族中含量最多、最重要的是CYP3A酶。CYP3A家族成員一方面參與了AFB1的代謝活化,生成具有DNA結合活性的活性代謝產物AFBO,同時又參與了AFB1的I相解讀,生成無遺傳毒性的代謝產物AFQ1。CYP3A4和CYP3A5是CYP3A家族中兩個主要成員。以往的研究發現, CYP3A5的基因多態性可影響蛋白表達水平和氧化活性,可能與肝癌的發生相關。

但一直以來研究人員都認為CYP3A5并未直接影響癌癥的進程。在當前的文章中,研究人員對這一觀點提出了挑戰,證實在許多肝細胞癌中CYP3A5下調,其發揮了重要的腫瘤抑制因子作用來對抗惡性表型。研究人員發現在檢測的多組人類肝細胞癌中CYP3A5下調。且CYP3A5水平下降與更積極的血管侵襲、分化不良、治療后疾病復發時間縮短以及患者較差的總生存率相關聯。

進一步的機制研究證實,在體內外CYP3A5通過抑制AKT信號過表達限制了MMP2/9的功能,阻止了肝細胞癌的遷移和侵襲。在CYP3A5過表達的肝癌細胞中AKT Ser473位點磷酸化受到抑制,mTORC2而非Rictor/mTOR復合物形成是這一事件的必要條件。研究人員發現,CYP3A5誘導ROS累積是mTORC2活性的關鍵上游調控因子,這與大多數轉移能力下降的臨床肝癌樣本中谷胱甘肽(GSH)氧化還原活性下降這一結果相一致。

這些研究結果確定了CYP3A5是肝癌發病及轉移的一個抑制因子,并為我們提供了一個有潛力的預后標記物。

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